Sintonizzato fin dagli esordi sulle frequenze dei primi network privati e dell'Associazione Italiana D.J., l'itinerario visivo di Santolo De Luca unisce codici multimediali e pittura fin dalla metà degli anni Settanta. Nel 1985, un arresto a Basilea per il possesso di bombolette spray luminescenti attira l'attenzione della studiosa Francesca Alinovi, aprendogli le porte della scena emiliana. Qui collabora con Rosanna Chiessi, firmando i costumi per l'opera teatrale di Corrado Costa, prima che lo Studio Oggetto di Caserta ne promuova i lavori a Londra e Madrid; il successo del progetto Controbando conquista la critica spagnola, garantendogli la copertina di Segno e l’invito alla mostra Italia '90 a Milano.
Nei Novanta diventa il baricentro della declinazione pittorica del Medialismo, il movimento teorizzato da Gabriele Perretta per scardinare il flusso dei consumi visivi, muovendosi in parallelo alla linea analitica di Maurizio Cattelan. Sostenuto da Franz Paludetto e Roberto Vidali (che ne ospita la personale alla Juliet Room), espone alla Quadriennale di Roma nel 1995 e alla rassegna Luoghi a San Marino (1997) accanto a Shirin Neshat. Nel 1998 la sua mostra Spirit & Matter Speculation alla Annina Nosei Gallery di New York viene definita da Roberta Smith sul New York Times come la più divertente della stagione, aprendogli nel 2000 le porte del Museo d'Arte Contemporanea di Montreal.
Nonostante l'11 settembre e la conseguente chiusura della galleria Nosei interrompano i piani statunitensi, De Luca prosegue una solida attività istituzionale tra Europa e Medio Oriente. Su invito di Achille Bonito Oliva realizza la grande opera lenticolare La Grande liquidazione per la Metropolitana di Napoli (2003), espone al Sharjah Art Museum (2005) e sigla due importanti antologiche alla Galleria Seno di Milano nel 2010 e nel 2018, storicizzate da Renato Barilli e Alice Rubbini. Questa continua ricerca vive oggi sia nel saggio a puntate La paura fa '90 sulla rivista AArtic, sia in un'intensa attività seminariale presso varie università italiane.
